2025年11月22日，湘雅基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/芙蓉實(shí)驗(yàn)室高偉博士/武明花教授在Drug Resistance Updates雜志在線發(fā)表最新成果Endothelial cells sense temozolomide resistance to facilitate monocyte-derived macrophage infiltration in glioblastoma研究論文，揭示了替莫唑胺耐藥通過(guò)破壞內(nèi)皮屏障功能促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的機(jī)制，該研究將化療耐藥性與血管和免疫重塑聯(lián)系起來(lái)，為復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤提供了靶向治療新策略。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是最常見(jiàn)最具侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤，復(fù)發(fā)率高達(dá)95%。GBM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)切除后輔以放射治療和替莫唑胺(TMZ)化療，而TMZ耐藥是導(dǎo)致GBM復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素之一。因此，在TMZ耐藥性形成后，開(kāi)發(fā)一種有效的聯(lián)合治療策略對(duì)于防止腫瘤復(fù)發(fā)提高治療效果至關(guān)重要。

在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，GBM亞型會(huì)發(fā)生神經(jīng)前體(PN)到間充質(zhì)(MES)亞型的轉(zhuǎn)變(PMT)，腫瘤細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楦咔忠u性的、且對(duì)TMZ固有耐藥的MES樣狀態(tài)。這種轉(zhuǎn)變伴隨著單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞(MDM)浸潤(rùn)的顯著增加，而由MDM驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換對(duì)于其獲得MES狀態(tài)至關(guān)重要。高偉博士、武明花教授的前期研究鑒定了一群位于缺氧區(qū)的MES樣MDM，其在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的MES狀態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，這項(xiàng)工作闡明了“MDM浸潤(rùn)→PMT”的關(guān)鍵機(jī)制(Journal of Advanced Research, 2025)。然而，在“PMT→MDM浸潤(rùn)”中TMZ耐藥導(dǎo)致的GBM復(fù)發(fā)過(guò)程中MDM浸潤(rùn)的機(jī)制未知。

本研究篩選了3例對(duì)TMZ耐藥的復(fù)發(fā)GBM類器官，利用多組學(xué)技術(shù)，將COL6A1鑒定為新的TMZ耐藥標(biāo)志，其通過(guò)破壞內(nèi)皮緊密連接促進(jìn)MDM浸潤(rùn)。機(jī)制上，在TMZ耐藥誘導(dǎo)的乳酸積累下，IKZF1感知COL6A1信號(hào)，并在賴氨酸255位點(diǎn)發(fā)生乳酸化。乳酸化的 IKZF1入核招募染色質(zhì)重塑因子CHD1進(jìn)而促進(jìn)泛素樣修飾劑 D (UBD)表達(dá)，從而驅(qū)動(dòng)緊密連接蛋白 claudin-5 的泛素化降解。針對(duì) IKZF1的FAD批準(zhǔn)藥物來(lái)那度胺在小鼠原位腫瘤模型中展現(xiàn)了較好的療效。

圖注：GBM中內(nèi)皮細(xì)胞感知替莫唑胺耐藥促進(jìn)單核細(xì)胞來(lái)源巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的機(jī)制圖

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.drup.2025.101329

（一審：柳學(xué)淵 二審：黃河 三審：王寬松）