近日，中南大學(xué)腫瘤研究所周文課題組在國際知名學(xué)術(shù)期刊《血液》 （Blood，IF 21.0）雜志在線發(fā)表最新成果“Targeting Enterobacter cloacae attenuates osteolysis by reducing ammonium in multiple myeloma（靶向腸道陰溝腸桿菌對銨的攝入改善多發(fā)性骨髓瘤骨質(zhì)破壞研究）”。中南大學(xué)腫瘤研究所周文教授、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院血液科徐雅靖教授、中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院血液科劉競教授為論文的共同通訊作者，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院血液科博士后楊琴為文章的第一作者。

腸道氮源循環(huán)微生物誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤骨病發(fā)生機(jī)制圖

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一種常見于中老年人血液系統(tǒng)漿細(xì)胞惡性腫瘤，隨著我國人口老齡化進(jìn)程，MM的發(fā)病率呈明顯上升趨勢。骨病是MM的特征性表現(xiàn)之一，易導(dǎo)致骨相關(guān)事件，嚴(yán)重影響患者生存及生活質(zhì)量。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)弗氏檸檬酸桿菌為代表的腸道氮源循環(huán)微生物通過增加患者的NH₄⁺水平、提高MM細(xì)胞對NH₄⁺的攝入，從而誘導(dǎo)MM對硼替佐米耐藥（Cell Metabolism 2024）。在前期研究基礎(chǔ)上，本研究利用宏基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)以E. cloacae為代表的腸道氮源循環(huán)菌在MM骨質(zhì)破壞患者體內(nèi)顯著富集。進(jìn)一步在5TGM1 MM小鼠模型中，通過糞菌移植及單菌移植實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)腸道E. cloacae通過增加循環(huán)NH₄⁺水平以促進(jìn)MM骨質(zhì)破壞。在機(jī)制上，研究者發(fā)現(xiàn)，升高的NH₄⁺一方面增加破骨前體細(xì)胞Trap蛋白水平表達(dá)，另一方面促進(jìn)MM細(xì)胞CCL3蛋白乙酰化調(diào)控，共同促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，從而加重MM骨質(zhì)破壞程度。最后，構(gòu)建脫氨酶基因缺失的E. cloacae細(xì)菌系、使用益生菌以減少NH₄⁺合成，能夠緩解MM骨質(zhì)破壞。以上研究結(jié)果建立了腸道E. cloacae及其代謝產(chǎn)物NH₄⁺作為MM骨質(zhì)破壞發(fā)病新機(jī)制和潛在干預(yù)策略。

Blood雜志同期刊出了評論性文章“Recycling is "bad to the bone" in patients with myeloma（銨回收利用對多發(fā)性骨髓瘤患者骨骼有害）”。美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心Miller KC和Lesokhin AM教授評述此項(xiàng)工作不僅探索了預(yù)防骨髓瘤骨病的潛在治療靶點(diǎn)，而且提出微生物組的復(fù)雜結(jié)構(gòu)及其對健康和疾病的代謝影響領(lǐng)域值得深入研究。

Blood同期評述銨代謝在多發(fā)性骨髓瘤骨病中的作用及干預(yù)策略圖

據(jù)悉，周文課題組長期聚焦MM癌變原理及耐藥機(jī)制研究，近年來取得了多項(xiàng)重要?jiǎng)?chuàng)新性成果。周文課題組前期通過多種研究策略發(fā)現(xiàn)高表達(dá)NEK2與腫瘤細(xì)胞耐藥和患者不良預(yù)后有關(guān)（Advanced Science 2022）；通過代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)患者骨髓微環(huán)境中氨基酸代謝失衡，主要通過甘氨酸誘導(dǎo)MM細(xì)胞耐藥（Nature communications 2022）、絲氨酸抑制巨核細(xì)胞形成和血小板減少（Nature communications 2023）以及提供氮源導(dǎo)致氮源循環(huán)微生物富集促進(jìn)MM發(fā)病及藥物耐受（Cell Metabolism 2023；Microbiome 2020），提示從代謝角度干預(yù)氨基酸來源、攝取和分解可為MM治療提供新思路。

（一審：柳學(xué)淵 二審：黃河 三審：王寬松）