中南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所陶永光團隊近期研究發(fā)現(xiàn)GINS4參與了肺腺癌( lung adenocarcinoma, LUAD)鐵死亡的調(diào)控。該團隊在研究探討DNA復(fù)制基因在LUAD中的作用時，發(fā)現(xiàn)抑制GINS4的蛋白表達可有效促使G1、G1/S、S和G2/M期細胞發(fā)生鐵死亡，其中處于G2/M期的細胞對鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin的誘導(dǎo)表現(xiàn)最為敏感。

DNA復(fù)制是指DNA雙鏈在細胞分裂以前進行的復(fù)制過程，從一個原始DNA分子產(chǎn)生兩個相同DNA分子的生物學(xué)過程。錯誤的DNA復(fù)制事件可導(dǎo)致疾病。GINS復(fù)合物是一種異四聚體結(jié)構(gòu)，由四個不同的亞基組成(人類基因組中稱為GINS4, GINS1, GINS2和GINS3)。GINS4是GINS復(fù)合物的重要組成部分，在啟動和延長DNA復(fù)制，促進真核細胞G1/S細胞周期中起著不可或缺的作用。

鐵死亡是一種獨特的具有鐵依賴性的程序性細胞死亡形式。它有助于維持正常細胞和組織中的生存與死亡平衡, 并與疾病也別是癌癥的發(fā)展有關(guān)，也是腫瘤治療一個重要的切入點。然而，鐵死亡與DNA復(fù)制的相關(guān)性仍有待研究。

該團隊揭示此現(xiàn)象的分子機制為GINS4通過上調(diào)Snail的蛋白表達，拮抗p53的蛋白乙酰化，并且人來源的p53賴氨酸殘基351是GINS4抑制p53介導(dǎo)的鐵死亡的關(guān)鍵位點，上述結(jié)果表明GINS4可能是LUAD中鐵死亡的重要新型調(diào)節(jié)因子。該研究提示GINS4在LUAD中是一個潛在的致癌基因，通過破壞抑癌基因p53的蛋白穩(wěn)定性，抑制鐵死亡，該蛋白可能成為LUAD的一個潛在的治療靶點。

4月5日上述成果在《美國科學(xué)院院報》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，PNAS）在線發(fā)表。陶永光研究員以及湘雅醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究中心研究員劉雙為本論文的共同通訊作者，中南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院腫瘤所實驗師陳玲為第一作者。該論文審稿人一致認(rèn)為，這是一項具有創(chuàng)新性的研究。研究者證實GINS4可作為一種潛在的新型誘導(dǎo)腫瘤細胞鐵死亡的靶標(biāo)，聯(lián)合針對細胞周期G2/M期的放化療藥物，可增加腫瘤治療效果。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2219585120

（一審：陶永光；二審：聞佳敏；三審：黃河）