近日，中南大學(xué)腫瘤研究所向波教授團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威期刊《細(xì)胞死亡與分化》（Cell Death and Differentiation，影響因子12.067）在線發(fā)表了研究論文：環(huán)狀RNA circRILPL1 激活Hippo-YAP信號(hào)途徑促進(jìn)鼻咽癌惡性進(jìn)展(Circular RNA circRILPL1 promotes nasopharyngeal carcinoma malignant progression by activating the Hippo-YAP signaling pathway）。中南大學(xué)腫瘤研究所博士研究生吳盼為第一作者，向波教授為通訊作者。

circRILPL1促進(jìn)鼻咽癌增殖轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制模式圖（圖源自Cell Death Differ ）

鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma, NPC）是起源于鼻咽粘膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，高發(fā)于中國南方和東南亞地區(qū)，具有明顯的區(qū)域聚集性和人群易感性。遺傳易感因素和環(huán)境致癌因素如EB病毒感染是鼻咽癌主要的致病因素。在臨床表現(xiàn)上，鼻咽癌具有較強(qiáng)的局部侵襲能力，極易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

環(huán)狀RNA（Circular RNAs, circRNAs）是一類新型非編碼RNA分子，通常由線性RNA分子3’和5’端反向拼接形成，具有組織特異性的表達(dá)模式和生物學(xué)功能。環(huán)狀RNA分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可作為潛在的生物標(biāo)記物，有望成為新的臨床診斷和預(yù)后指標(biāo)。近年來的研究表明circRNAs是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中重要的功能分子。然而，circRNAs在鼻咽癌發(fā)生和演進(jìn)過程中的作用及其機(jī)制，有待更深入的挖掘。

在本研究中，研究者通過分析鼻咽癌轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，首次發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA分子circRILPL1在鼻咽癌中表達(dá)增高，并且與鼻咽癌患者預(yù)后不良相關(guān)。circRILPL1由RILPL1基因的第3、4號(hào)外顯子反向拼接形成。采用細(xì)胞和動(dòng)物模型研究表明circRILPL1高表達(dá)顯著促進(jìn)了鼻咽癌細(xì)胞在體外、體內(nèi)的增殖和轉(zhuǎn)移能力。circRILPL1降低了鼻咽癌細(xì)胞的粘附能力和細(xì)胞膜表面硬度，引起細(xì)胞骨架重構(gòu)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)circRILPL1是通過結(jié)合并激活ROCK1，抑制了Hippo信號(hào)通路關(guān)鍵激酶LATS1的活性，降低了LATS1催化的YAP蛋白Ser127、Ser397位點(diǎn)的磷酸化水平，從而阻止YAP蛋白降解。另一方面，circRILPL1還可以與核輸入受體IPO7蛋白結(jié)合，協(xié)同促進(jìn)YAP蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，激活YAP信號(hào)通路，增強(qiáng)細(xì)胞骨架重塑因子CAPN2和PXN的基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致其表達(dá)上調(diào)。

該研究揭示了circRILPL1通過結(jié)合ROCK1、IPO7蛋白，協(xié)同調(diào)控YAP信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞骨架重排，從而增強(qiáng)鼻咽癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移潛能的機(jī)制，為環(huán)狀RNA分子參與鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制提供了新的見解，并提示高表達(dá)的circRILPL1可能成為鼻咽癌診斷的潛在生物標(biāo)志物或治療靶標(biāo)。

（一審：熊煒 二審：聞佳敏 三審：黃河）