近日，中南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所曾朝陽、熊煒聯(lián)合湘雅二醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)中心龔朝建在Nature Communications雜志發(fā)表了題為“Human papillomavirus-encoded circular RNA circE7 promotes immune evasion in head and neck squamous cell carcinoma”(人乳頭瘤病毒編碼的環(huán)狀RNA circE7促進(jìn)頭頸鱗癌免疫逃逸)的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)人乳頭瘤病毒(Human papillomavirus, HPV)通過編碼環(huán)狀RNA circE7，下調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子Galectin-9的表達(dá)，促進(jìn)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)免疫逃逸的新機(jī)制，并基于該發(fā)現(xiàn)提出了TIM-3 (Galectin-9在T細(xì)胞上的受體)單抗與現(xiàn)有PD-1單抗聯(lián)合使用提高頭頸鱗癌免疫治療效果的新思路。

HPV是一種廣泛感染人類的DNA病毒，目前已知有約500種亞型，其中HPV16、18等高危亞型感染可導(dǎo)致包括口腔、咽喉等部位的頭頸鱗癌以及宮頸癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，但HPV的致癌機(jī)制還有待深入探討。circE7是目前唯一被鑒定的由HPV編碼的環(huán)狀RNA，且僅由高危型HPV16編碼，其生物學(xué)功能還很不明確。

該團(tuán)隊(duì)通過整合HNSCC患者臨床樣本，結(jié)合細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)circE7可下調(diào)LGALS9基因(編碼Galectin-9蛋白)，抑制殺傷性T細(xì)胞功能進(jìn)而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)Galectin-9通過競爭性結(jié)合T細(xì)胞表面的TIM-3，促進(jìn)CD8⁺T細(xì)胞分泌殺傷性細(xì)胞因子，Galectin-9還可以結(jié)合T細(xì)胞表面PD-1抑制T細(xì)胞凋亡；circE7下調(diào)Galectin-9，導(dǎo)致CD8⁺T功能和活性受到抑制；而circE7下調(diào)LGALS9表達(dá)的具體分子機(jī)制是circE7結(jié)合并抑制乙酰輔酶A羧化酶1 (acetyl-CoA carboxylase 1, ACC1)的磷酸化和激活，降低細(xì)胞內(nèi)乙酰輔酶A水平，導(dǎo)致LGALS9啟動(dòng)子區(qū)域H3K27乙酰化水平降低，通過表觀遺傳調(diào)控抑制LGALS9的表達(dá)；最后通過體內(nèi)外模型證實(shí)聯(lián)合使用TIM-3與PD-1單克隆抗體能顯著提高HNSCC的免疫治療效果。該研究拓展了HPV在頭頸鱗癌發(fā)病機(jī)制，特別是免疫逃逸分子機(jī)制的理解，并為頭頸鱗癌的免疫治療提供了新的靶點(diǎn)和潛在治療方案。

研究結(jié)果模式圖

曾朝陽、熊煒、龔朝建為論文共同通訊作者，博士后葛軍尚、博士生孟依、碩士生郭佳玥為并列第一作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金區(qū)域創(chuàng)新聯(lián)合基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目及湖南省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目等資助。

曾朝陽現(xiàn)為中南大學(xué)腫瘤研究所研究員、博士生導(dǎo)師、湖南省杰出青年基金獲得者；熊煒現(xiàn)任中南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院院長、研究員、博士生導(dǎo)師、湖南省“芙蓉學(xué)者”特聘教授；龔朝建是中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)中心副主任、副主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。該團(tuán)隊(duì)長期聚焦頭頸腫瘤癌變原理及臨床精準(zhǔn)診療，近年來取得多項(xiàng)重要?jiǎng)?chuàng)新成果，先后在Nature Communications、Cancer Research、Molecular Cancer、Advanced Science等國際期刊發(fā)表了系列高水平論文。團(tuán)隊(duì)常年招聘特聘(副)教授、講師（助理研究員）及博士后。

（一審：曾朝陽 二審：聞佳敏 三審：黃河）